Впервые – в октябре 1909 г. отдельным изданием в издательстве «Шиповник» с подзаголовком «Трагическое представление в семи картинах». В том же году с подзаголовком «Трагедия в пяти действиях с прологом и эпилогом» пьеса была размножена на стеклографе петербургским журналом «Театр и искусство».

Над пьесой Андреев работал в конце 1908 года. Первоначально заглавие предполагалось по имени главного героя – «Давид Лейзер». Тему пьесы Андрееву в определенной мере подсказал эпизод, который приводит в своей книге о Андрееве Н.Н. Фатов: «В одном из больших южных городов умер очень богатый еврей, который при жизни все свое состояние роздал нищим, и по смерти его последние пожелали схоронить богача на свои средства. При проводах меня поразил этот странный кортеж, состоявший не только из городских, но и из приехавших из уезда нищих, — под этим впечатлением написана «Анатэма». Но  все же основу пьесы составляют отвлеченные философско-этические идеи, что признавал и сам автор. Именно так поставил «Анатэму» на сцене Московского Художественно театра Вл. И. Немирович-Данченко. Премьера состоялась 2 октября 1909 года. Это была вторая пьеса Андреева после «Жизни Человека», поставленная на сцене МХТ. Художественный театр в своей постановке стремился усилить протестующее, бунтарское и богоборческое начало андреевской пьесы, что проявилось в наибольшей мере в сцене требования толпой чуда. Главную роль в спектакле играл В.И. Качалов, который создал многогранный, глубоко философский образ Анатэмы, дополнив тем самым его новым содержанием и смыслом. Посылая в подарок Качалову 16 октября 1909 года отдельное издание пьесы, Андреев сделал следующую надпись: «Посылаю Вам, Василий Иванович, эту книгу как дань бесконечного восторга моего. В ярком образе, творя как великий художник, вы дали жизнь и краски тому, что в мечтах носилось передо мною, — и встал пред удивленным миром великий и мудрый Анатэма, ползающий на брюхе, как собака, тоскующий об истине, как богочеловек. Живите долго для людей». В своем ответе Андрееву Качалов писал: «Вчера сыграли в 16-й раз «Анатэму» — это в один месяц. Несмотря на сильное физическое утомление, играю с большим удовольствием и энергией и продолжаю чувствовать к вам живейшую благодарность за эту роль. Хотя вы и заставляете меня ползать на брюхе, — а это занятие очень утомительное, и прав Анатэма, который очень на это обижается, — но в то же время вы даете мне радость загораться огнем вашей души…».

Спектакль имел огромный успех, рецензенты восторженно писали об игре Качалова.